生命科學技術學院張志毅研究員/何慶瑜教授團隊在Signal Transduct Target Ther發文揭示長鏈非編碼RNA編碼的新蛋白促癌機制
暨南大學融媒體中心訊 2025年2月，暨南大學腫瘤分子生物學教育部重點實驗室的張志毅研究員和何慶瑜教授團隊在國際頂級期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF: 40.8）發表了題為《The cryptic lncRNA-encoded microprotein TPM3P9 drives oncogenic RNA splicing and tumorigenesis》的研究成果，首次揭示了長鏈非編碼RNA編碼的微蛋白TPM3P9在腫瘤中的關鍵生物學功能及其作用機制。
人類蛋白質組計劃（Human Proteome Project）的核心目標是全面鑒定并解析人類所有蛋白質，深入理解它們在人類生命活動和疾病中的作用。盡管目前科學界普遍認為，超過98%的基因是“非編碼基因”（non-coding genes），即不直接編碼蛋白質，但近年來，越來越多的研究表明，部分長鏈非編碼RNA（lncRNA）不僅具有生物學功能，且能通過翻譯產生成熟的微蛋白，參與生命活動的調控。
早在2013年，暨南大學何慶瑜教授團隊就通過自主研發的翻譯組測序技術（RNC-seq），在癌細胞中發現了1397個由非編碼RNA翻譯而成的“隱藏”蛋白質，并在《Nucleic Acids Research》期刊上發表了這一突破性成果。隨后的2019年，該團隊通過對腫瘤細胞的深入研究，系統地報道了4700種非編碼基因在腫瘤細胞中的翻譯現象，并提供了314個新蛋白的證據。然而，盡管這些非編碼RNA編碼的蛋白質已被發現，迄今為止，其生物學功能和在腫瘤發生發展中的作用尚未得到充分驗證。
在該研究中，團隊對CPTAC、CCLE數據庫以及in-house的新鮮腫瘤和細胞樣本的蛋白質組學數據進行了大規模篩選，揭示了隱藏在人類腫瘤中的lncRNA編碼微蛋白。通過分析CPTAC中9種類型腫瘤的1000多名患者的蛋白質組學數據，研究團隊發現了777個由lncRNA編碼的蛋白質（LEPs），并在驗證集的組織樣本中檢測到了其中的78個LEPs。結果顯示，大部分LEPs在腫瘤及其癌旁組織中表現出差異表達，提示它們在腫瘤的發生和發展中可能發揮重要功能。
進一步研究表明，新蛋白TPM3P9在透明細胞腎細胞癌（ccRCC）中具有顯著的臨床意義和生物學功能。TPM3P9通過增強致癌RNA的選擇性剪接，促進腫瘤的生長，并與患者的不良預后密切相關。TPM3P9與RNA 結合蛋白 RBM4的N端相互作用，抑制了RBM4對TCF7L2前體mRNA第13號外顯子跳躍的調控作用，從而促進了TCF7L2-L變體的形成。TCF7L2-L與轉錄因子 SAM68結合上調RELB，進而激活NF-κB信號通路，促進ccRCC增殖。這一發現不僅為新蛋白TPM3P9作為ccRCC治療靶點提供了理論依據，也強調了非規范開放閱讀框翻譯在腎癌中的關鍵作用。進一步探索這些非典型蛋白在癌癥中的作用，將提升我們對惡性腫瘤發生發展的理解，為開發新型治療策略提供視角。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02128-8
責編：陳國瓊