粵港澳中樞神經再生研究院楊甦/李世華團隊構建新型神經退行性疾病SCA51的首個動物模型并揭示致病機制
暨南大學融媒體中心訊 2025年6月3日，暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院楊甦團隊在國際權威期刊Journal of Clinical Investigation（一區Top，IF 13.3）發表題為“Mutant THAP11 causes cerebellar neurodegeneration and triggers TREM2-mediated microglial activation in mice”的研究論文（論文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/178349）。該研究建立了全球首個脊髓小腦性共濟失調51亞型（SCA51）的動物模型，并系統解析了致病基因THAP11的時空表達特征以及其致病機制。
多聚谷氨酰胺（polyQ）疾病是一類由單基因突變引起的神經退行性疾病。長期以來，已知的polyQ疾病共有九種，包括亨廷頓舞蹈癥（Huntington's disease）以及多種脊髓小腦性共濟失調（SCA）亞型。2023年，研究者鑒定出一種新的SCA亞型——SCA51，被確認為第十種polyQ疾病。該病由編碼轉錄因子THAP11的基因一號外顯子中CAG重復序列的擴增突變引起。SCA51患者表現出小腦萎縮，臨床癥狀包括步態不穩、構音障礙等。目前，突變的THAP11如何引發這些病理特征仍尚不清楚。
研究團隊通過多維度實驗揭示了SCA51的致病機制：首先，THAP11在小鼠和食蟹猴的小腦這一SCA51核心病變區域中顯著富集，且其表達水平在腦發育過程中呈現年齡依賴性的下降趨勢，但在成年小鼠和猴腦中仍可檢測到穩定表達，提示THAP11不僅是早期神經發育的關鍵調控因子，其功能還可能延伸至成年神經系統的穩態維持；其次，成年期敲低內源性THAP11未導致神經元死亡，提示SCA51的致病機制可能并非源于 THAP11的功能喪失（loss-of-function），而更可能與其獲得性功能異常（gain-of-function）有關；接著，研究人員利用AAV介導的基因遞送技術，在小鼠的小腦和紋狀體中分別表達THAP11-29Q和THAP11-47Q，發現突變THAP11-47Q在小腦中形成大量核內聚集體，誘導小腦浦肯野細胞（Purkinje cell）選擇性變性并出現運動障礙表型；最后，通過RNA測序發現，表達突變THAP11-47Q的小腦樣本中，小膠質細胞激活相關基因（如TREM2、C1qA、C1qC、Cle7a）表達顯著升高，該現象在新構建的THAP11-47Q基因敲入小鼠模型中得到了驗證。敲除TREM2基因或使用小膠質細胞清除劑PLX5562可顯著緩解突變THAP11導致的神經毒性。
綜上所述，本研究通過構建 SCA51 轉基因動物模型，深入探討了突變THAP11引發神經退行性變的分子機制。研究發現，成年腦內THAP11基因敲低并未引起顯著的神經元丟失，這一關鍵結果為開發基于THAP11表達調控的靶向治療策略提供了理論依據。更為重要的是，突變THAP11-47Q在小鼠腦內誘發典型的蛋白聚集以及小腦特異性的神經退行性病變，使SCA51成為研究神經退行性疾病中選擇性易感機制的理想模型。本研究還首次揭示了 TREM2 介導的小膠質細胞活化在polyQ疾病中具有特異性，其激活模式和致病效應呈現明顯的疾病背景依賴性。這一創新性發現不僅拓展了對神經退行性疾病免疫調控機制的理解，也為相關疾病的免疫干預治療提供了新的思路和潛在靶點。
文章總結圖
暨南大學博士研究生阮愕舒、林靜潘和湘雅醫院陳召副研究員為論文的共同第一作者；楊甦研究員、李世華教授、湘雅醫院江泓教授為共同通訊作者。本研究得到了國家重點研發計劃，國家自然科學基金，廣東省科技廳項目等基金的支持。
責編：陳國瓊